抑郁症是全球第4位致残疾病。据WHO报告,至2020年,抑郁症将成为第2位致残原因。目前,关于成功治疗抑郁症的相关信息非常有限,尤其是如何处理初次抗抑郁药物治疗无效者,而被誉为“抑郁症治疗里程碑式研究”——STAR*D研究结果的公布为此提供了丰富信息。2007年3月22-29日,STAR*D研究参与者之一,美国哈佛大学医学院Jonathan E. Alpert教授分别在北京、上海、广州、武汉和桂林等地出席了抗抑郁治疗专家研讨会,与我国精神科和神经心理科专家进行研讨,对STAR*D研究进行了全方位解析。

    研究背景
     抑郁症序贯治疗 (STAR*D) 研究是美国国立精神卫生研究所资助的一项全国性公共卫生临床研究,是迄今为止评估抑郁症治疗规模最大、时间最长的研究,为期7年。该研究的目的是评估普通内科和精神科采用现有方法治疗抑郁症的有效性以及如何使难治性抑郁症(经至少1种药物充分治疗不能达到临床痊愈)的治疗效果达到最佳。
    
    研究方法
     一、研究对象
     该研究有18 个初级医疗机构、23 个精神医疗机构参与,共纳入4041例在初级医疗机构和精神医疗机构常规就诊的抑郁症患者,年龄为18~75 岁,汉密尔顿抑郁量表(HRSD 17)评分 ≥14,其中2/3以上的患者伴有其他躯体疾病,平均伴有3种或3种以上一般内科疾病。
     二、评估指标
     采用抑郁症状自身报告16项快速检测表(QIDS-SR 16,包括16项抑郁症核心症状)和HRSD 17评估症状,用FIBSER量表评估不良反应。
     三、研究设计和随访

     该研究采用4个阶段治疗方法(图1)。每个阶段治疗后未达到临床痊愈或不能耐受治疗的患者进入下一阶段治疗。如患者达到临床痊愈或对疗效满意,可进入为期12个月的随访研究以观察长期疗效。在治疗的第2、4、6、9和12周对患者进行随访,评估症状和不良反应。临床医生以治疗流程为指导,如患者的症状未缓解则增加剂量,“强制性”剂量调整以实现临床痊愈,直至达到推荐剂量的上限[如西酞普兰(喜普妙)20~60 mg/d],同时对所有患者进行教育。
    
    研究结果
     一、 第一阶段治疗:西酞普兰使1/3患者达到临床痊愈
     西酞普兰平均剂量为41.8 mg (20~60 mg/d)。按照QIDS-SR ≤ 5评估临床痊愈,4041例患者经西酞普兰治疗后,总体临床痊愈率为36.8%(图2) 。
     在第一阶段治疗后,1/3的患者达到临床痊愈,约10%~15%的患者未达到临床痊愈标准,可能与合并躯体疾病、合并焦虑障碍、患者保险情况、受教育程度和基因多态性等因素有关。
     二、第二阶段治疗
     经第一阶段治疗后,1475例痊愈或对治疗满意的患者进入随访研究,1439例西酞普兰治疗无效者进入第二阶段,727例选择转换治疗,565例选择增效治疗。
     1.转换治疗:3种转换治疗药物疗效基本相似
     换用同类5羟色胺再摄取抑制剂(SSRI)舍曲林或换用其他种类药物文拉法辛或安非他酮的患者痊愈率基本相似,约为27%,接受不同药物治疗者获得临床痊愈的时间无显著差异,不良反应发生率也无显著差异。
     2.增效治疗:西酞普兰联用安非他酮较丁螺环酮略具优势
     增效治疗选择西酞普兰联用安非他酮者痊愈率稍高于选用丁螺环酮者,且西酞普兰联用安非他酮组因不良反应退出研究者显著减少(12%对21%)。两组达到临床痊愈的时间无显著差异。
     三、第三阶段治疗
     转换治疗组10%~20%的患者达到临床痊愈。增效治疗组约20%的患者症状消失。
     四、第四阶段治疗
     经前3个阶段治疗未达到症状消失的患者在第四阶段治疗后,7%~10%达到临床痊愈,两种疗法在缓解率和不良反应方面无显著差异。
     五、各阶段治疗的临床痊愈率
     第一阶段治疗所有患者的累计临床痊愈率为36.8%,第二阶段转换治疗组累计临床痊愈率为27%,增效治疗组为35%,第三阶段为13.7%,第四阶段为13%。这一结果表明如果患者在第一和第二阶段不能达到临床痊愈,第三和第四阶段达到临床痊愈的几率也很小。该研究的累计痊愈率达67%,西酞普兰治疗的累计痊愈率为47%。
    
    从STAR*D研究中得到的启示
     已发表的STAR*D研究使临床医生和抑郁症患者能够获得直接比较各种治疗策略的大规模长期研究数据,从该研究中可以得到如下启示:
     1.在临床实践中,对患者进行定期随访,根据评估施以治疗,改变治疗,患者获益更大。
     2.医生和患者应坚持治疗,即使初始治疗未获得临床痊愈,也不应放弃治疗。
     从研究中可见:①在持续监测和剂量调整的情况下,西酞普兰治疗者50%以上治疗6周后获得临床痊愈;②如果患者在原有西酞普兰治疗基础上再联用一种新药,约1/3的患者获益;③部分患者在治疗前6周可能起效,但治疗10~12周才能获得完全临床痊愈,在此期间,医生应与患者共同努力调整剂量,直至达到最佳水平,避免中断治疗。
     3. 临床痊愈有助于防止疾病复发。

     STAR*D研究受试者在为期12个月的随访中复发率高于预期值。经过急性期治疗实现临床痊愈者12个月中复发率为33.5%,治疗有效但未获得临床痊愈者12个月复发率为58.6 %。达到临床痊愈的患者复发率较低,说明急性期治疗达到临床痊愈可降低复发率。
     4.合并用药的患者普遍存在,应该高度重视抗抑郁药物治疗时的合并用药问题。
     从研究中可见,2/3的患者合并至少1种躯体疾病,2/3的患者合并其他精神障碍,50%以上的患者合并焦虑症状。研究允许同时使用治疗躯体疾病和改善焦虑的苯二氮■类药物,因为STAR*D研究遵循接近真实世界的情况,所以提示我们,在日常临床实践中合并用药普遍存在,应该高度关注抗抑郁药物的合并用药问题。
     5. 增效治疗优于转换治疗。
     第二阶段治疗结果显示,增效治疗的临床痊愈率高于转换治疗,尽管两个治疗组受试者没有可比性,但是该研究提示,在临床实践中使用1种SSRI足量足疗程治疗无效后,选择增效治疗优于转换治疗。因为该研究中大部分第一阶段接受西酞普兰治疗已获得一定疗效但还没有达到临床痊愈的患者,在第二阶段更愿意接受增效治疗。
     6.西酞普兰作为第一阶段治疗药物的原因:选择性高,不作用于其他受体和递质系统,药物相互作用非常小,联合用药安全且患者耐受性好。
     作为SSRI的代表药物,西酞普兰被选作第一阶段治疗药物主要基于以下几方面因素:
     1.在初级医疗机构和精神专科诊所中,西酞普兰作为一线抗抑郁药物被广泛使用。
     2. 西酞普兰是高选择性SSRI,其药理作用非常单一,具有更好的靶向性。
     3. 西酞普兰是所有SSRI中药物相互作用影响最小的一种药物。临床中许多药物相互作用是由对细胞色素P450酶的影响所致,而西酞普兰对P450酶各亚型几乎没有影响(表1),同时西酞普兰通过多酶代谢,受其他药物影响也小,故药物间相互作用非常小,是合并用药最理想的一种药物。在该研究中,许多患者合并其他精神疾病或躯体疾病,合并用药非常普遍,使用西酞普兰是希望能使相互作用降至最小。同时该研究在第二、第三阶段要合并用药进行增效治疗,选择西酞普兰不影响下一阶段合并其他药物进行增效治疗的疗效。
     4. 西酞普兰呈线性药代动力学特点, 随着剂量增加,疗效呈线性增加。
     5. 西酞普兰是一种可以很容易获得的低成本非专利药,使用非常方便。
     由此可见,在抑郁症治疗中选择一线治疗药物时,不仅要考虑疗效,更要考虑抑郁症患者合并多种躯体疾病和精神障碍的特点。一线药物治疗应该做到足量足疗程,治疗无效时应首先考虑联用增效剂进行增效治疗, 而不是简单的换药, 这样可以提高患者的依从性,并降低复发率。就现有的药物来看,西酞普兰是合并躯体疾病抑郁症患者的一种理想选择。
    
    表1 SSRI对CYP450酶的影响
    药物 1A2 2C9 2C19 2D6 3A4
    西酞普兰 + 0 0 0 +/0
    去甲西酞普兰 0 0 0 + 0
    氟西汀 + + + +/+ + + + + +/+ +
    去甲氟西汀 + + + +/+ + + + + + +
    氟伏沙明 +++ ++ +++ + ++
    帕罗西汀 + + + +++ +
    舍曲林 + + +/+ + + +
    去甲舍曲林 + + +/+ + + +
    “0”=很小或没有抑制;“+”= 轻度;“++”=中度;“+++”=强度。