（卫生部北京医院药学部，北京100730，张亚同，傅得兴）
目前，抑郁症治疗药物主要有传统抗抑郁药和新型选择性5-羟色胺（5-HT）再摄取抑制剂（SSRI）两大类。传统抗抑郁药包括单胺氧化酶抑制剂（MAOI）、三环类抗抑郁药主要包括舍曲林、帕罗西汀、氟西汀、氟伏沙明、西酞普兰（eitalopram）等，以其安全性和耐受性方面的优势，已占据抑郁症治疗的主导地位，是重症抑郁症（major depressive disorder,MDD）患者的一线药物；并且对焦虑症等精神类疾病也有很好治疗作用。其中西酞普兰相对选择性较高，药物相互作用与不良反应较少。由西安杨森制药有限公司开发的西酞普兰异构体艾司西酞普兰（S-西酞普兰，escitalopram,商品名：Lexapro,Cipralex）具有更佳的药理特性和临床应用价值。现就其药理作用、药动学及临床应用等方面做一综述。
化学结构
Hyttel等发现，消旋体（R，S）西酞普兰中只有S型才有抑郁作用，其5-HT再摄取抑制能力是消旋体的2倍。临床常用其草酸盐，化学名称为（S）-（+）-1-[3-二甲基-氨基)-丙基]-对氟苯基异苯并呋喃氰草酸，分子式C20H21FN2。C2H2O4，相对分子质量414.40。
2、药理作用
2.1 活性及选择性 微渗析法研究表明，本品能升高大鼠额皮质细胞外5-HT浓度，而R-西酞普兰则无此活性。Sanchez等分析本品和西酞普兰大鼠背缝神经核（DRN）5-HT能神经元的影响时发现，尽管两者都能剂量依赖性降低5-HT能神经元的敏感性，但本品的活性至少是西酞兰的2倍，而R-西酞兰则未发现有活性。
本品通过结合5-HT能神经突触前膜5-HT转运体蛋白（serotonin transporters）而发挥抑郁5-HT再摄取的功能。5-HT转运体蛋白至少存在2个结合位点：一个基本位点，亲和力高，调节5-HT再摄取九牛二虎之力抑郁作用；另一个为异构位点，亲和力弱，调节配代体与基本位点的结合。体外试验表明，R-西酞普兰可结合5-HT转运体蛋白的异构位点，但效能仅为本品的1/3。
放射性配体结合分析（radioligang binding assays）显示，本品对5-HT转运体抑郁能力是对去甲肾上腺素（NA）转运体抑郁能力的2600倍，是对多巴胺转运体抑郁能力的40000倍以上。因此，与其他SSRI比较，本品对5-HT转运体选择性更好；对5-HT受体、多巴胺受体、肾上腺素能受体a1，a2和β，组胺受体H1-3、毒蕈碱受体M1-5和BZ受体没有或仅有极低的亲和力；且对NA+，K+，CI-和Ca2+离子通道也无亲和力。
2.2 对动物抑郁症模型的疗效及起效时间 利用居住-入侵模型，本品和西酞普兰皮下给药30min后，居住者与入侵者相遇，行为分析显示，本品能减少居住者的敌意行为，增加逃走行为，同时不影响日常行为，如探索、研究、性行为，并且受影响行为呈剂依赖性。虽然西酞普兰也能增加居住者逃走行为，但最低有效剂量（1mg.kg-1）是本品（0.25mg.kg-1）的4倍。
大鼠的慢性抑郁症模型有蔗糖食用行为缺失表现，通过观察药物对兴趣缺失的逆转能力，可以用来评价抗抑郁药的起效时间。结果表明，本品5和10mg.kg-1，肌肉注射，可使丧失的蔗糖食用行为逆转，这与其化抗抑郁药物类似，但逆转时间更短，1周内可起效；而丙米嗪等需要3-4周时间。
2.3 对动物焦虑模型的疗效 用啮齿类动物的普通型和恐惧型焦虑模型评价本品抗焦虑作用的结果表明，本品在很大的浓度范围内0.0001-0.1mg.kg-1）对普通焦虑和恐惧型都有缓解作为。而R-西酞普兰则无这种作用。
3 药动学特点
3.1 吸收和分布 本品口服吸收迅速，吸收后通过能量和单胺氧化酶非依赖的转动体介导，迅速通过血脑屏障发挥作用。口服后3-4h达Cmax，不受食物影响，口服绝对生物利用度约80%，血浆蛋白结合率约55%，表观分布容积12-36L.kg-1。与西酞普兰一样，本品药动学参数也呈线性，并在10-30mg.d范围内呈剂量相关性。在一项29例抑郁症患者参与的试验中，患者服用不同剂量（20-80mg.d-1）的西酞普兰后检测血浆中本品和西酞兰浓度的结果表明，本品血药浓度与剂呈正相关。
3.2 代谢和清除 本品在体内代谢为S-去甲基西酞普兰（S-DCT）和S-双去甲基西酞普兰（S-DDCT），稳态时，S-DCT血浆浓度约为本品的1/3，S-DDCT则几乎检测不到。体外研究显示：本品的5-HT再摄取抑制活性分别是S-DCT和5-DDCT的7倍和27倍。
在一项24例健康男性参与的随机交叉试验中，本品20mg和西酞普兰40mg单剂量口服后，检测本品及其代谢产物S-DCT和S-DDCT，结果两组药动学参数近似，表明本品20mg和西酞普兰40mg等郊。另外，血浆和尿药浓度的数据显示，在体内本品未转化为R-西酞普兰。
Moltke等的人肝微粒体系统体外分析结果表明；本品通过CYP3A4，CYPO2C19，和CYP2D6代谢成S-DCT；且对CYP1A2，CYP2C9，CYP2C19，CYP2D6，CYP2E1和CYP3A4的活性无影响或影响甚小，因此不会导致有临床意义的药物相互作用。一项体内试验也证实了这个结果。24例健康受试者参与的开放、三交叉研究中，未发现三品和CYP3A4抑制剂利托那韦之间的药动学方面的相互作用。但在一项本品的药物遗传学方面的研究中，通过CYP2C19和CYP2D6不同基因型分析表明，CYP2C19基因型对本品的血药浓度/剂量比值（C/D）有显著影响。
本品口服清除率为600mL,min，其中约7%经肾脏清除。半衰期约为（t1/2）约为27-33h，适合qd给药，连续给药1周即可达到稳态，稳态时血药浓度是单剂量口服血桨浓度的2.2-2.5倍。
3.3 特殊人群的药动学 65岁以上老人与年轻受试者应用本品相比，本品的AUC与t1/2分别增加1倍，Cmax不变。本品在未在年人中的药动学数据未见报道。性别对本品药动学参数无显著影响。
肝功能不全患者，本品的清除率降低37%左右，t1/2延长1倍，建议口服剂减半。轻中度肾功能不全患者口服本品清除率降低17%，不需减少用药量，但对肌酐清除率（Cler）<20mL.min患者未见相关数据。
4 临床研究
4.1 抑郁症 一项由380例MDD患者参与的双盲、平行、对照临床试验，评价本品10mg.d的疗效。结果显示，本品在试验2周后就显示出区别早安慰剂的疗效。按周进行的MADRS，CGI-S，CGI-I评分的分析结果显示，与安慰剂比较，本品分别自试验第1周（CGI-I评分）、第2周（MARDS评分）、第3周（CGI-S评分）、即出现疗效，并维持至试验结果。
另一项临床试验纳入491例，18-65岁的门诊抑郁症患者，纳入标准符合《精神障碍诊断与统计手册》第4版（DSM-IV）中的诊断标准。患者分别服用本品10或20mg.d，西酞普兰40mg.d和安慰剂。治疗终点（末次观察推进法LOCF）显示，本品10,20mg.d组和西酞普兰40mg.d组在所有抑郁症评价指南，包括MADRS，HAMD，CGI，HAMA和患者分级生活质量均优于安慰剂。本品10mg.d组与西酞普兰40mg.d组疗效近似，但本品20mg.d组则显示优于西酞普兰40mg.d组的趋势。
一项随机、双盲、安慰剂对照组试验，比较本品和西酞普兰的疗效，844例MDD门诊患者随机分为本品10-20mg.d组（280例），西酞普兰20-40mg.d组（283例），安慰剂组（281例）。结果表明，本品和西酞普兰各剂量组的MADRS，CGI-I和CGI-S指标都显著优于安慰剂组，与固定剂量试验结果一致。本品治疗1周比西酞普兰治疗2周显现疗效更早，且平均剂量（12.6mg.d）仅为西酞普兰（25.5mg.d）的1/2。
Gorman等对上述3个随机、双盲、安慰剂对照试验进行了汇总分析，以MADRS和GG1-1为评价指标，发现本品（相对安慰剂）在1-2周显效，而西酞普兰与其他一些抗抑郁药类似，在4周左右显效。治疗8周后，本品比西酞普兰仍更有效。如果仅考虑严重抑郁症患者（MADRS>30），本品在治疗后1,6和8周均比西酞普兰组疗效更显著。
Waugh等对8项由、重度MDD患者参与的随机对照研究进行了合并分析（Poolde analyses），合并后LOCF数据显示，本品比西酞普兰起效更快、症状缓解更明显、疗效更高。
4.2 抑郁症复发 一项有274例门诊抑郁症患者（18-81岁）参与的临床试验，研究本品对抑郁症状缓解后复发的预防作用。这些患者起初都参与了一项为期8周的随机、双盲、安慰剂对照的临床试验。随后，所有患者均接受8周的非固定剂量（10-20mg.d）的本品治疗，抑郁症缓解者（MADRS<12）按2:1的比例随机分为本品组和安慰剂组。36周后表明，本品复发延迟时间较安慰剂组更长、累积复发率更低，复发延迟时间与年龄、性别、种族、抑郁症病史无关。用本品继续治疗，平均MADRS总分进一步降低，DSM-IV标准的严重抑郁症发作率明显减少（本品26%，安慰剂组40%，P=0.013）。
4.3 急性焦虑症 一项为期10周、随机、双盲、安慰剂对照的多中心试验，共纳入237例年龄18-80岁的急性焦虑症（PA）患者，结果发现本品能显著减少恐慌发作次数，严重程度、恐怖性规避行为等，并且能显著缓解临床病状、提高生活质量。4.4 社交焦虑障碍（SAD） 一项历时12周、随机、双盲、安慰剂对照的临床试验，纳入18-65岁、主要诊断为SAD的门诊患者，结果表明本品组（181例）在主要观察指标Liebowitz社交焦虑量表（LSAS）方面优于安慰剂组（177例）（P=0.005），另外，其他一些指标，包括CGI-S，CG1-1，恐惧/焦虑比，席汉残疾问卷等指标也有所改善。
4.5 泛化性焦虑症（GAD） GAD是一种需要长期治疗的慢性疾病，一项多中心临床研究纳入18岁以上、符合DSM-IV诊断标准的患者315例，其基线HA-MA均>18，随机分为本品组（8周），结果本品在第1周即显效（HAMA总分和HAMA焦虑分项评价），8周后HAMA总分平均降低11.3分，而安慰剂组仅减少7.4分（P<0.001）。提示本品对GAD的急性发作有缓解作用。
4.6 其他 Phillips总结了15例躯体变形障碍患者应用本品的疗效，结果80%患者的临床症状明显改善。另外还有本品治疗恋物癖和强制性障碍（OCD）取得良好疗效的报道。
4.7 与其它药物的比较 本品作为目前选择性最强的SSRI，在推荐剂量范围内（10-20mg.kg）对抑郁症和焦虑症的有效性和耐受性均已被证实。但Thase等研究认为，去甲肾上腺素再摄取抑制剂文拉法辛缓释剂治疗MDD，其缓解率高于SSRIs。Kennedy等用meta分析的方法比较了本品与其他SSRI抗抑郁药物（氟西汀、帕罗西丁、舍曲林）以及文拉法辛缓释剂在治疗MDD中的疗效。共纳入10项试验2678例患者，其中本品组1345例、传统SSRIs组1102例，文拉法辛缓释剂组240例。结果本品在整体治疗效果方面优于其阳性对照组，疗效优势比1.07(0.42-1.73,P<0.01)，反应优势比1.29(1.07-1.56,P<0.01)，抑制抑郁症复发优势比1.21(1.01-1.46,P<0.05)。将阳性对照组各药物组分别与本品比较，结果本品显著优于传统SSRIs，与文拉法辛缓释剂疗效相当；但因不良反应而停药的患者显著少于文拉法辛缓释剂（6.8%vs13.5%,P<0.05）
5 安全性和耐受性
在715例MDD患者参与的安慰剂对照试验中，从停药率来看，本品具有较好的耐受性。本品10mg.d不良事件导致的停药率与安慰剂组无统计学差异。汇总分析表明，本品组（10-20mg.d）总停药率6%，安慰剂组2.2%。本品总不良反应发生率较低，其中最常见的恶心（>10%），其次是失眠、射精障碍、腹泻、口干（>5%）。一项429例MAD患者参与的安慰剂对照试验也显示出类似的结果。
Layton等报道，本品可导致消化道出血和鼻出血，其可能的机制与血小板内5-HT减少有关。因此，应用本品时要注意避免合用NSAID等容易导致胃黏膜损伤的药物或华法林等抗凝药。Nahshoni等报道，本品在治疗MDD时可发生低钠血症和抗利尿激素分泌异常综合征（SIADH）。
本品与西酞普兰一样，都能增加血桨/唾液氢化可的松水平，但本品不会影响血桨催乳素水平。与其他SSRIs一样，本品虽能降低心率，但不会产生有临床意义的作用（1-2次.min）。
另外，与所有精神类药物一样，本品有增加成人和儿童自杀意念和行为的趋势，尤其是儿童（约1/50），特别是用药的头几个月，故至今未被批准用于儿童抑郁症的治疗。
6 药物经济学研究
Croom等通过模型药物经济学研究（Modrlled pharmacoeeonomic analyses），对本品与西酞普兰、氟西汀、舍曲林以及文拉法辛级释剂进行了比较，发现本品具有成本-效能和成本-效用方面的优势。
综上所述，本品作为具有高选择性的5-HT再摄取抑制剂性抗抑郁药，以其高效、高耐受性的将在临床得到广泛应用。
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