□ 广州市精神病医院 邓妍 赵振环教授
世界精神病协会对新型抗精神病药物（亦称为第二代抗精神病药）的定义是：对5羟色胺（5-HT）和多巴胺（DA）受体双重阻断，在治疗剂量下不产生椎体外系反应和血清催乳素升高的一类抗精神病药物。第一种抗精神病药氯氮平于20世纪60年代末问世，近年来开发的新型抗精神病药物包括有利培酮（risperidone）、奥氮平（olanzapine）、奎的平（quetiapine）、舍吲哚（sertindole）、齐哌西酮（ziprasidone）、阿米舒必利（amisulpride）、阿立哌唑（arioiprazole）、佐替平（zotepine）。其中利培酮、奥氮平、奎的平、阿立哌唑已经在中国上市。
与传统的抗精神病药物相比，新型抗精神病药的优势不仅仅体现在对精神病患者的急性发作的治疗中，还体现在预防精神病复发的维持治疗中，其优点包括了椎体外系症状、迟发性运动障碍等副作用小，无需配合抗胆碱药物使用，治疗的耐受性和依从性较好等。新型抗精神病药物作用谱更广，对阴性症状、认知缺陷有更好的疗效，有更好的耐受性，也提高了患者的治疗依从性。目前上市的第二代抗精神病药物作用不同之处主要体现在阻断5-HT/阻断DA受体的比例不同，不良反应也不尽相同，但共同特性是不良反应明显少于第一代抗精神病药物。
第二代抗精神病药的临床特点及其疗效
利培酮，商品名维思通，适用于治疗急性和慢性精神分裂症以及其他各种精神病性状态的阳性症状和阴性症状，也可减轻与精神分裂症有关的情感症状。对治疗有效的病人，维思通在维持治疗中继续发挥其临床效应。维思通通过阻断中脑－边缘通路的多巴胺D2受体而治疗阳性症状；阴性症状的产生是由于中脑－皮质多巴胺能通路功能低下时，前额皮质多巴胺D1受体功能不足，引起阴性症状，包括思维贫乏，情感淡漠和意志缺乏。在该通路的突触前膜上，有一种异源性5-HT2A受体，其兴奋能抑制多巴胺释放。维思通阻断该受体，导致多巴胺脱抑制性释放，激动D1受体，改善阴性症状。D1受体功能低下，也可以导致认知障碍，包括注意、记忆和精神运动性损害，所以维思通也可以改善认知障碍。通过阻断α2受体而引起的5-HT脱抑制性释放和直接阻断多巴胺D2受体而强化治疗强迫症；通过阻断D2受体和α1受体，从而达到治疗躁狂发作的目的；维思通虽然不是抗抑郁药，但它可以阻断5-HT2A和α2受体而增加单胺的释放。故当其他抗抑郁药无效的情况下，可以考虑一试。
奥氮平又称奥兰扎平，商品名再普乐。主要用于精神分裂症治疗。其治疗精神分裂症阳性症状的作用机理与维思通相同，但是奥氮平阻断D2受体功能的强度不如维思通，故如仅仅针对阳性症状，奥氮平不宜成为首选药物。奥氮平的5-HT2A受体亲和力大于D2受体，在研发过程和临床试验中都证明了其安全性。临床试验证明，奥氮平不但治疗精神分裂症患者的阳性症状有效，对治疗阴性症状、抑郁症状也优于利培酮。Feldman比较了奥氮平与利倍酮治疗老年性精神分裂症的临床疗效。奥氮平和利倍酮在改善阳性症状方面，两者的差异没有统计学意义（P=0.804），但在改善阴性症状方面，奥氮平要优于利倍酮，两者差异具有统计学意义（P<0.05）。奥氮平是通过抗D2受体、抗5-HT2A受体、拟谷氨酸受体治疗难治性精神分裂症，而氯氮平能通过抗D2受体、抗α1受体、抗5-HT2A受体、拟M4受体和拟谷氨酸受体而治疗难治性精神分裂症，理论上，奥氮平应超不过氯氮平的水平，但实际发现，7例服氯氮平无效的病人有6例用奥氮平20～60 mg/d维持治疗3～8个月，5例有明显改善，提示氯氮平和奥氮平还是各有所长。
氯氮平因为阻断多种受体，一旦用于精神分裂症病人，其他抗精神病药难以替代，但服用氯氮平的患者中有1%可引起粒细胞减少或缺乏，而奥氮平则未发现有此副作用，对使用氯氮平因粒细胞减少而停用者，可用奥氮平替代，症状均有改善，且无不良血液反应。
奎的平，进口商品名是思瑞康，国产商品名是启维。奎的平对边缘系统有选择性作用，稳态时消除半衰期近7个小时，每日需两次给药，日剂量为300 mg～600 mg，老年人有效剂量低于此剂量。治疗范围内很少引起EPS，几乎不引起急性肌张力障碍和血催乳素升高，也没有粒细胞缺乏的报道。
总的来说，新型抗精神病药能在治疗精神分裂症阳性症状的同时，能改善阴性症状。对心境障碍及其他精神障碍，如边缘性人格障碍、强迫症、抽动秽语综合症等均有一定疗效。而且该类药物较少引起EPS等不良反应，但这类新药也有一些不容忽视的不良反应。
第二代抗精神病药的不良反应
尽管第二代抗精神病药比起第一代抗精神病药来说，已大大减少了椎体外系反应、血催乳素增高等不良反应。但是从临床试验和观察发现，有部分病人仍然会出现认知损害、急性椎体外系反应、恶性综合症、迟发性运动障碍、高催乳素血症等不良反应。这是由于这类药物阻断了多巴胺D2受体而引起的；而阻断5-HT2A受体，则会引起胃肠道反应、心血管症状、体重增加、升高血糖、血脂升高等；其他的副作用还包括非酒精性脂肪肝、躁狂等。
抗精神病药的研发方向
1. 进一步研究精神病的发病机制，清楚了解精神病的神经生化基础，以找到药物靶点进行针对性治疗。
精神病的发生是多因素造成的，与遗传、环境、社会都有关系。根据双生子研究、以及一些家系研究，已经证实精神分裂症是多基因的遗传病，但具体的发病机制仍然不清楚。国内外的学者通过各种手段研究，以期能够搞清楚该病的发生的神经生化机制，为药物治疗提供依据。一些制药和生物技术公司也期望通过一些新的技术，如遗传学、基因组学、蛋白质组学，影像学等寻找一些疾病的生物标记，为中枢神经药物研发提供靶点。精神分裂症的临床症状是与脑内DA功能过强所致，且脑内D2受体密度已特异性地增高。传统抗精神病药与新一代抗精神病要均是针对该DA受体而设计，并且都有疗效。现在普遍认为，皮质下多巴胺能区域与阳性症状有关；而精神分裂政患者的阴性症状和认知缺损则是前额皮质区多巴胺功能减低有关。
一些流行病学调查发现，吸烟者及曾经吸过烟的人，患上帕金森综合征的机会比从不吸烟的人高；吸烟的精神分裂症患者中有相当的比例能够有自愈的倾向。而尼古丁是通过作用于中枢神经烟酸乙酰胆碱受体，引起多巴胺的释放的。根据最近的一些研究表明：神经烟酸乙酰胆碱受体α6β2亚型与α6α4β2（β3）亚型、α4β2、α4α5β2亚型与调节多巴胺的释放有关；α7受体亚型是通过释放谷氨酸和γ-氨基丁酸调节多巴胺的释放的。遗传连锁分析nACh受体的基因多态性与精神分裂症易患体质相关。因此，研究清楚这些受体亚型的具体功能，找到一些尼古丁样的类似物，而这些类似物没有其他外周效应，有助于设计出针对中枢神经系统治疗的药物。
精神分裂症是人类特有的一种综合征，人们很难复制出这样的动物模型，但是动物和人类可能有共同的神经网络和信息处理方式，通过研究动物的神经网络，可以为新药研发找到合适的生物学标记。最近的一些研究表明：神经回路动力系统的功能失调与精神分裂症患者大脑的信息处理异常有关，最近的一项研究表明选择性α7nACh受体激动剂PNU282987能够显著的提高安非他明介导的海马区的ξ和γ振动。通过脑电图等一些电生理及影像学手段研究神经回路，了解精神分裂症患者的大脑信息处理过程，找到其生物标记分子，将会给新药研发指明方向。
2. 通过修饰、改变药物结构，设计针对抗精神病靶点，但同时能减少副作用的药物。
根据受体的信息、内源的各种激素，以及外源的各种药物，大多先和细胞上的识别部位结合，导致细胞代谢效应的改变，如酶的激活或离子的流动，最终才表现为特殊的生化作用或药理效应。因此，探索相应受体的高效激动剂或拮抗剂，是发展新药的途径。新一代的抗精神病药就是在作用于中脑边缘系统多巴胺受体的同时，对黑质、纹状体多巴胺受体作用较轻，所以导致的副作用少。近年药物研究的趋势是，当一个新药问世后，继续进行结构变异，总结构效关系，开发出效果更好的新药。一种化合物的生物活性是由其化学结构决定的，而化合物的化学结构能通过化合物的理化性质反映出来，把化合物的生物活性及其理化性质用某些数学模型联系起来，这个数学模型称为定量构效关系（QSAR）。当一个药物在其分子中引入不同的基团而制成一系列新化合物时，这些化合物的生物活性也因基团的不同而强弱不一，回归分析取代基的电子效应、空间效应、疏水效应等对药理作用的影响，可诱导出定量构效关系式。通过这关系式计算，可以预测引入哪些基团，足以增强药理活性。另外还可以通过将药物结构进行某种改变，如增加水溶性或增加脂溶性、改变酸碱性等，药物达到体内后，又经酶的作用脱去外加保护基团，恢复原来的结构，以便发挥药物效用。这种手段称药物潜伏化，也是近代药物设计经常采用的途径。利用X射线衍射及核磁共振分析，加上量子化学计算，利用计算机图像处理，可以分析药物的三维构构象，还可以推测与之相补的受体概况，这些都是今后精神病药物研究开发的一些重要的手段。
3. 通过药物基因组、蛋白质组学研究方法，研究个体对抗精神病药反应的差异性，实现个体化治疗。
临床上可以经常观察到这样的现象：某药同一剂量对A患者有效，对B患者无效，而对C患者可产生副作用，这主要由于患者在遗传学上存在差异，而导致对药物产生不同的反应。药物的代谢是通过体内代谢酶进行的，如P450酶，编码该酶的基因CYP2D6基因在人群中具有多态性，导致了个体对药物产生了不同的反应。编码与药物耐药性相关P－糖蛋白的多药耐药基因（Multidrug resistant protein gene，MDR1）具有高度的多态性，P-糖蛋白广泛存在与正常组织中，包括组成血脑屏障的上皮细胞和大脑的毛细血管上皮细胞中。它对药物的吸收、分布、清除都起着重要的作用。一项针对服用奥氮平的女性精神分裂症患者与MDR1多态性分析的研究表明：MDR1外显子21，G2677T基因型T等位基因和TT基因型对药物的疗效更好。
两性激素、体重等方面对药物代谢也存在着影响。随着对人类基因的深入研究和药理学的发展，我们已知男女两性对药物作用方面存在着差异，这些差异包括药物的生物利用度、分布、代谢、清除等。细胞色素酶C450（CYP450）超家族是人类药物代谢途径中的一个重要的酶，已有一些报道认为关键的CYP450酶在药物代谢中有显著的两性差别。编码CYP同工酶的基因是定位在常染色体的，因此在基因水平上，两性的CYP酶不存在差别，而CYP酶的两性差别可以解释为性激素对基因表达的调控和环境的作用引起的。有很多中枢神经系统药物都发现有两性差别。如女性前皮质的多巴胺D2受体结合力比男性显著高。尽管文献的报道不一，但是女性对抗精神病药的药物反应似乎更敏感。这些都提示了我们今后精神药物的研发应该注重个体化治疗的方向。
由于个体对药物反应的差异，我们有必要对某些药物进行用药后药物浓度监测，这对于精神科的药物尤其如此，因此合理设计用药方案非常重要。如果可以在用药前知道某个患者对药物的反应类型，就可以避免副作用的发生。抗精神病药物氯氮平在使用过程中约有1%的患者出现粒细胞缺乏症，只要找到了粒细胞缺乏症的药物效应基因后，在用药前进行检测，就可以十分安全地使用该药。
近年来，G蛋白结合受体（G-protein-coupled receptor，GPCR）是药物研发的一个新热点。GPCR广泛表达于细胞膜上，与亲水性的激素和药物结合，产生激动剂或者拮抗剂的生理效应。与抗精神病药物相关的G蛋白结合受体有多巴胺D2受体、多巴胺D3受体、5-HT2A受体、5-HT2c受体。许多研究发现多巴胺受体基因的多态性在精神病治疗中起到重要的作用。这些研究发现：D2受体基因－141C等位基因缺失或者反转插入/缺失多态性，又或者是TagA1纯合子A2等位基因多态性与减低传统抗精神病药和非典型抗精神病药的药物效应有关[18]。但是研究没有发现这些基因的多态性与药物副作用的关系。经典的抗精神病药物对多巴胺受体有拮抗作用，而非典型精神病药除了以上作用以外，似乎与5-HT受体亚型的亲和力更强。药物的效应和副作用与5-HT受体基因亚型多态性有关，其中与抗精神病药相关的亚型为5-HT2a和5-HT2c受体。5-HT2a基因与非典型抗精神病药物及5-HT回收抑制剂的效应有关。该受体基因编码的T102C 单核苷酸多态性换药反应有关：C等位基因会降低拮抗剂的效应，而纯合子的T等位基因则会降低激动剂的效应。5-HT2C基因存在多重多态性：启动子a-1027（GT）重复序列及编码区aCys23Ser单核苷酸多态性，这些多态性具有连锁不平衡的特点。尽管现在的研究还没有对这些受体多态性与药物效应和副作用的关系达成一致的观点，但是这无疑是个体化治疗药物设计的一个研究靶点。■
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