2007年11月,日本和美国的科学家几乎同时报告,通过细胞转录因子可以对皮肤细胞重新“编程”,诱导出具有胚胎干细胞形态、增殖、表面抗原、基因表达、端粒酶活性的iPS细胞(Cell 2007, 131: 861和Science 2007, 318: 1917)。用该方法制造干细胞不需挑战人们的伦理观底线,因而更易被公众接受。
研究者曾强调,iPS细胞的诞生并不意味着胚胎干细胞研究的终结,因为iPS细胞的“性能”仍有待研究。近年有实验证明,胚胎干细胞被移植入 帕金森病模型小鼠体内,可以分化成有功能的多巴胺能神经元,从而改善 帕金森病小鼠的症状。此外,胚胎干细胞还可能用于治疗自身免疫疾病、其他退行性疾病等。但来源于人类的胚胎干细胞数量有限,限制了胚胎干细胞研究和应用。
美国麻省Whitehead生物医学研究的Wernig等近日报告,通过Oct4、Sox2、Klf4和c-Myc四种转录因子诱导出的iPS细胞可分化成神经细胞,可改善 帕金森病小鼠的运动功能。
iPS细胞可分化成多种神经细胞
研究者首先检验了iPS细胞在体外的分化能力,发现iPS细胞可以分化成神经元细胞和神经胶质细胞,并且能够进一步生成神经元亚型细胞(图1a和图1b)。随后,研究者用荧光物质标记iPS细胞,将其入注射入胚胎小鼠的脑室内。9周后(小鼠出生后),研究者发现,iPS细胞可迁移到小鼠脑的各个区域,包括脑膜、纹状体、下丘脑、中脑等部分,并且可分化成神经胶质细胞和神经元(图2),包括谷氨酸性突触、γ氨基丁酸能神经元和儿茶氨酚能神经元等亚型,因为这些分化出的细胞具有神经细胞的形态(图3a),并且表达其特异的标志物(图3b)。电生理记录和形态学分析表明,iPS细胞分化出的神经元细胞植入小鼠体内后,具有神经元和突触的形态,参与小鼠的电生理活动(图4),因而可增强受植小鼠大脑的神经元活性并参与脑功能。
iPS细胞可修复大脑运动控制区域损伤
随后研究者在 帕金森病小鼠模型中检验了iPS细胞的治疗作用。研究者对小鼠大脑一侧注射神经毒性物质6-羟基多巴胺,使该侧内产生神经递质多巴胺的神经元死亡。这可破坏该侧大脑纹状体,即大脑中负责运动控制的区域,模拟了 帕金森病发生时的情况。经过这样处理的小鼠运动控制功能受损,因为无法保持平衡而持续旋转。
研究者对iPS细胞进行特殊处理,确保这些iPS分化成为多巴胺能神经元,将其植入小鼠大脑运动功能受损的一侧(接受6-羟基多巴胺注射的一侧)。几周后研究者发现,10只受移植的小鼠中有9只的运动功能得到显著改善(图5),其中甚至有1只小鼠受损侧的运动功能好于未受损侧。
诱导性多能干细胞用于治疗人类疾病?
研究者之一、美国麻省理工大学的Jaenisch教授表示,利用患者体细胞为原材料,培育出iPS细胞用于治疗该患者的疾病,将能避免移植排斥问题。因此,这一理念具有极大的临床应用潜力,但仍有一些问题。例如,人 帕金森病的发病机制复杂,科学家尚未在小鼠中完全模拟 帕金森病的情况。用于将转录因子“导入”细胞的逆转录病毒本身有致癌作用。在实验中,研究者发现,未分化成神经细胞的iPS细胞可能导致畸胎瘤的发生。在将iPS细胞疗法应用于人类之前,科学家必须解决上述问题。
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