糖尿病末梢神经病变的发病机制，在糖尿病性神经病变中最具代表性，主要与神经细胞糖醇代谢紊乱及血液循环障碍关系密切。由于四肢末端尤其下肢血管距心泵远，血流动力相对较低，在糖尿病患者血液粘度高，血液的有序层流紊乱，血管舒缩功能障碍乃至血管硬化，以及血液成分的异常如血浆纤维蛋白原增加、血小板粘聚功能增强、红细胞变形能力下降等因素存在的情况下，局部神经组织更易缺血缺氧。因此，在四肢远端尤其下肢的多发性对称性神经病变中，血液循环障碍在发病中的作用较近端及躯干部更为重要。糖醇代谢障碍，主要是在高血糖的作用下，葡萄糖山梨醇代谢旁路的主要限速酶——醛糖还原酶的活性增高，使更多的葡萄糖转变为山梨醇。神经细胞膜对山梨醇的通透性很小，且山梨醇进一步分解为果糖的能力有限，致使大量的山梨醇在神经细胞内积聚而渗透压增高，神经细胞发生肿胀，继而发生一系列改变。山梨醇在神经细胞内堆积，尚可妨碍神经细胞对周围环境中的肌醇的摄取，导致神经细胞内肌醇降低。在生理情况下，肌醇通过合成磷酸肌醇，并经进一步水解为甘油二酯和肌醇三磷酸酯来调节NA+，K+—ATP酶的活力。肌醇不足降低了NA+，K+—ATP的活力，影响了神经细胞膜内外NA+、K+的正常梯度分布，从而影响了神经功能，并导致了结构的异常改变。此外，蛋白质的非酶促糖化、自由基的损伤、维生素缺乏、免疫缺陷、神经基因表达缺陷、神经营养因子如神经生长因子缺乏、糖尿病病人提前衰老等因素，可能也与本病的发生相关。