中国急救医学2006年lO月第26卷第lO期
刘 芳， 张伟玲(综述)， 邹伟(审校)
[作者单位] 哈尔滨市第一医院干部病房，黑龙江哈尔滨150010
[作者简介] 刘芳(1972一)，女，博士研究生，副主任医师。主要研究方向：脑血管疾病的救治。
[摘要] 神经生长因子(NGF)是神经系统最重要的生物活性因子之一，具有维持交感神经和感觉神经细胞存在，促进神经细胞分化，决定轴突生长方向，促进周围神经再生，促进损伤的中枢神经和外周神经修复，维持生存及诱导突起生长的作用。其对急性周围神经及中枢神经的保护作用已成为目前研究的热点。它通过抗自由基作用，拮抗兴奋性氨基酸的神经毒性，稳定细胞内Ca 水平，抑制神经细胞凋亡四方面机制发挥中枢神经元保护作用。NGF在临床上对于脑血管障碍造成脑缺血、缺氧，引起脑细胞坏死，神经细胞损伤以及糖尿病周围神经病变均有很好的治疗效果。
[中图分类号] R 741 [文献标识码] A [文章编号] 1002—1949(2006)10—0687—03
神经生长因子(nerve growth factor，NGF)是20世纪50年代初由Levi—Mantalcini在小鼠肉瘤细胞内发现的第一个神经营养因子，它含有3种亚基α、β、γ，相对分子质量为
13，000，000 U。NGF对中枢和外周神经系统的生物效应是维持和促进交感神经及来自神经嵴的感觉神经细胞的存活、分化和成熟以及执行功能，是参与损伤神经再生和功能恢复的重要因素。在对急性周围神经及中枢神经的神经保护作用已成为目前研究的热点，本文对上述研究做一综述如下。
1 NGF的生理功能
在胚胎时期，NGF、NGF mRNA和NGF受体分布广泛，含量较多，出生后分布区域明显减少而且含量下降，至成年保持较低的水平，但在神经损伤后，NGF又重新表达，对损伤神经元有保护作用，在研究中发现，NGF不但能促进神经断端轴突再生，对神经纤维的生长方向也能起引导和趋化作用。NGF受体分两类，一类是高亲和力受体，另一类是低亲和力受体。两类受体主要表现在亲和力、稳定性、分布和生物学功能等方面有所不同。高亲和力受体主要分布在效应神经元的胞膜上，它介导的功能包括促进某些蛋白酶合成的增加，诱导突起生长等。低亲和力受体在效应神经元和非神经元细胞均有分布，可能与某些氨基酸的摄取，刺激肥大细胞脱颗粒释放组胺等功能有关。
周围神经损伤后，神经远端及近端出现华勒变性，神经细胞出现水肿、变性甚至死亡，运动终板的变化及肌肉萎缩相继发生，NGF能促进神经元的存活，对运动神经元有特别的保护作用。刘京升等 在实验研究中将36只雄性大鼠随机分为三组，分别为：外源性NGF、IL一1及生理盐水组，采用硅胶管桥接大鼠坐骨神经缺损形成神经再生室，并利用光镜及电镜观察再生神经各段髓鞘厚度、轴突直径，比较NGF对周围神经再生的影响，得出结论：NGF组无论是再生神经纤维的数量，髓鞘的厚度，还是轴突的直径等方面均优于生理盐水组及IL一1组。NGF对周围神经再生有促进作用。王钢等在蛛网膜下腔应用外源性神经生长因子后观察对脊髓损伤的影响，发现组织神经生长相关蛋白一43(GAP一43)mRNA表达增加，而GAP一43基因子表达被认为是神经再生的典型特征，与脊髓再生密切相关。NGF效应发挥依赖于它与其受体的结合，给予外源性NGF可明显促进正常脊髓前角神经元重新表达NGFR(神经生长因子受体)，并见神经元的胞体增大。马睿杰等 以大鼠为研究对象，用针灸治疗的方法，采用改良的Alien撞击法致大鼠T12脊髓损伤，用Gale联合行为评分判定大鼠脊髓损伤后运动，感觉功能的恢复情况，并应用免疫组化方法观察脊髓损伤后1 d、3 d及7 d时NGF的表达变化。研究发现，针灸治疗后能够促进内源性NGF的表达，对损伤运动神经元有保护作用，促进神经再生，为临床电针治疗脊髓损伤有效提供依据。NGF是神经系统最重要的生物活性因子之一，具有维持脊髓神经元的存活，促进轴突延伸等功能，对脊髓中感觉、交感神经元及前角运动神经元都有一定作用。
NGF对中枢神经元保护作用主要有以下几方面机制。
3．1 抗自由基作用大量研究结果证明，氧自由基介导的脂质过氧化物反应参与了加重继发性颅脑损伤的过程 。NGF可增加大鼠皮层神经元中超氧化物歧化酶和谷胱甘肽还原酶的活性，因此，NGF通过增加过氧化氢酶，超氧化物歧化酶等自由基清除剂的活性．对减轻神经元损伤有重要作用。
3．2 拮抗兴奋性氨基酸的神经毒性兴奋性氨基酸包括谷氨酸、天门冬氨酸、海人酸、喹啉酸等。与缺血性脑损伤有关的兴奋性氨基酸主要是谷氨酸，谷氨酸是人和哺乳类动物脑内含量最高的兴奋性氨基酸，参与中枢神经系统的信息传递，但过量的谷氨酸对神经元有明显的损伤作用，它导致细胞凋亡。当给予外源性谷氨酸时，使其浓度升高就可以激活谷氨酸受体，并通过NMDA信号传递途径激活ca“通道，引起细胞内ca“升高，最终激活ca 依赖激酶和蛋白酶，这些酶对细胞骨架的完整性有重要破坏作用，最终使细胞溶解 。王艳辉等” 利用谷氨酸诱导神经细胞凋亡，给予不同剂量的外源性NGF，观察不同浓度NGF对兴奋性氨基酸神经毒性的影响，得出结论，浓度为50 g／L、100 g／L的NGF可缓解与兴奋性氨基酸毒性作用有关的小脑细胞凋亡，对神经细胞有保护作用。
3．3 稳定细胞内Ca水平脑缺血损伤后，细胞内Ca 超载可通过多种机制引起神经元的凋亡和坏死，NGF能稳定细胞内自由Ca的水平来抵御缺血的损伤。在脑缺血早期，神经元可能存在NGF蛋白表达障碍，尤其在易于受到损伤的海马CAI区神经元，NGF的基因表达逐渐恶化并伴有不可逆性的蛋白质合成障碍，这可能导致迟发性神经元坏死(DND)的发生。蔡晶等通过欣康胶囊对血管性痴呆模型大鼠皮质顶叶和海马CAI区神经生长因子表达的影响，观察神经细胞突触结构，突触数密度，NGF阳性神经元光密度值，得出结论：促进NGF的表达，增加神经系统有关部位NGF的含量，是降低脑缺血后神经系统损伤，防治血管性痴呆的有效手段之一。
3．4 抑制神经细胞凋亡脑缺血继发性损伤中存在细胞凋亡，细胞凋亡主要位于中一重度缺血区的半暗带，提示细胞凋亡对梗死灶的形成起一定的作用，如能有效地阻止这一过程，可有助于阻止梗死范围的扩大，减轻神经系统损伤。刁士元采用Longa改良栓线法制作大鼠大脑中动脉缺血／再灌注模型，给予外源性NGF，用原位缺口末端标记法(TUNEL)检测NGF对细胞凋亡的影响，得出结论：外源性NGF明显减少了脑缺血／再灌注后细胞凋亡的发生，减轻神
经系统损伤，对受损神经元起到全面而持久的保护作用。
4 NGF的临床应用研究
自1998年来．已有部分含有NGF的试剂应用于临床治疗，主要对缺血缺氧性脑病、脑梗死等进行实验性治疗，并取得了一定的疗效。1999年，吴兴富等对NGF治疗新生儿缺血缺氧性脑病(HIE)的效果进行观察，将足月HIE新生儿随机分为A，B组，A组单用脑活素，B组用NGF及脑活素治疗，并给予早期干预，分别于出生后5 d内、发病后l8—25 d、90—180 d行头颅CT平扫，对发病后l8—25 d行新生儿行为神经测定(NBNA)，结果显示，B组在头颅CT的恢复程度及NBNA测定等方面明显优于A组。因此得出结论：NGF对促进HIE病儿中枢神经系统功能恢复有明显作用。同年，李小民用神经生长因子注射液通过肌肉注射方式治疗急性脑梗死，他根据患者神经功能缺损程度评分标准进行评分，按治疗后缺损积分值的减低率来判断疗效，结果基本治愈率为38％，显效率为50％ ，好转率为5％ ，无效率为7％ ，总有效率为93％ ，基本治愈率、显效率及总有效率均明显高于对照组。张玉珍等 通过应用神经生长因子治疗脑血管障碍引起的脑萎缩患者33例临床疗效分析发现，患者智力、肢体功能、语言表达能力均有明显改善，总有效率为75．76％，得出结论：神经生长因子主要功能是维持交感神经细胞及感觉神经细胞的存活并参与其代谢。
脑血管障碍造成脑缺血、缺氧，引起脑细胞坏死，神经细胞损伤。以往治疗均用抗凝、降脂、溶栓等药物改善脑部的循环，尽量减少细胞的死亡，然而，对已死亡的细胞及受损的神经，无功能的神经元都无效。神经生长因子是发现最早的细胞生长因子，它能促进交感、感觉神经元的发育和分化，能营养成熟的效应神经元，修复受损伤的神经细胞，经过临床观察其疗效满意。它对一些后遗症患者的智力恢复，语言障碍的改善及肢体功能恢复，均起到良好的作用，是神经损伤后，促进营养、修复，再生的一种理想良药，具有临床应用研究的广泛前景。高燕玲等应用前列地尔(PGEI)和神经生长因子治疗糖尿病神经病变，用神经生长因子1000 U肌肉注射，每日1次，连用4周，采用肌电图测定正中神经、尺神经、腓总神经动神经传导速度(MCV)及正中神经，腓肠神经感觉神经传导速度(SCV)得出结论：前列地尔和神经生长因子联合治疗糖尿病神经病变比单独应用前列地尔有明显作用，神经生长因子能显著促进周围运动神经恢复。黄文平等通过观察川芎嗪和神经生长因子联合治疗糖尿病周围神经病变，检测胫腓神经传导速度，得出结论：NGF可以预防糖尿病神经功能的改变，且对已形成的感觉神经病变有一定的治疗作用。
综上所述，NGF具有维持交感神经和感觉神经细胞存在，促进神经细胞分化，决定轴突生长方向，促进周围神经再生，促进损伤的中枢神经和外周神经修复等营养、维持生存及诱导轴突生长的作用，在中枢及周围神经损伤过程中起到重要的神经保护作用，在临床上治疗神经损伤等相关疾病也具有非常好的前景。
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