帕金森病相关基因的研究进展----神经精神药物网

摘要近年来随着分子生物学技术的应用和对帕金森病病因学的深入研究，遗传因素在疾病发生、发展过程中的作用已成为许多学者关注的焦点。同一环境因素下，相关基因的多态性与帕金森病易患性的关系也日益受到重视。本文就可能与帕金森病有关的基因作一综述。
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    帕金森病（parkinson's disease，pd）是一种常见的中老年人进行性神经系统变性疾病，其病理特征是黑质致密部多巴胺能神经元选择性变性、缺失。pd的病因至今还不明了。从1817年英国医生james parkinson首先描述本病开始，人们就一直在争论遗传抑或环境因素是导致pd发病的主要因素，尽管常染色体显性遗传的意大利家族性pd和常染色体隐性遗传的青春型pd的致病基因相继被发现和定位，但大多数pd病例仍为散发性，仅用单一的遗传、环境或老化因素都不能完全解释其发病的病因。越来越多的研究表明，帕金森病存在遗传易患性。本文就pd相关基因的研究做一综述。

1 α-synuclein基因

   α-synuclein基因是由140个氨基酸组成的突触前末梢蛋白，可能与神经可塑性有关。此基因定位于人染色体4q21．3-q22。poly-moropolos等在一个意大利pd家系进行染色体分析时发现4q21-q23的遗传标记物与pd表型分离。进一步的连锁分析确定此区包含突变的α-synuclein基因，在其外显子4第209位碱基上发生错义突变，由a替换g，导致α-synuclein蛋白53位苏氨酸替换丙氨酸，后者通常存在于α-螺旋中，前者则存在于僵硬的不溶性β-片层结构中。这种替换干扰了α-螺旋的形成，而折叠为β-片层结构，引起蛋白自身积聚，形成淀粉样结构，参与lewy小体形成。但其致病机理尚不清楚。自从α-synuclein基因突变（a53t）导致意大利家族性pd发现以来，随后的两个研究却表明家族性pd与此无关。提示α-synuclein基因突变可能仅为一小部分家族性pd的病因。但α-synuclein在家族性及散发性pd的发病中究竟发挥什么作用，尚需进一步的研究。

2 parkin基因

   常染色体隐性遗传的青春型pd（autosomal recessive juvenile parkinsonism，ar-jp）是一种家族性左旋多巴反应性pd，发病年龄早，起病隐匿，具有典型的pd症状。新近的研究证实了ar-jp基因的存在，命名为parkin基因，定位于人染色体6q25．2-q27。在ar-jp病人中存在parkin基因的多种缺失突变和点突变，parkin基因功能的缺失可能与选择性的中脑色素性神经元的变性有关。越来越多的研究证实parkin基因是家族性ar-jp的致病基因。同时wang等在散发性pd中发现parkin基因的多态性位点，10号外显子366（c to t）的置换r／w366等位基因的出现频率在pd病人中低于正常人，两组中均无突变纯合体存在。表明它不是散发性pd的危险因素，而是一种保护性因素。r／w366将改变parkin蛋白从α-螺旋到β-片层的部分二级结构，因此r／w366的突变会影响此蛋白的功能。r／w366突变的这种对多巴胺能神经无可能的保护性作用有待进一步研究。

3 线粒体dna

    mtdna基因组为16．5kb的环状双链分子，编码22个trna、2个rrna和13个呼吸链中的多肽。mtdna具有高度的多态性，它编码呼吸链复合体i上41个亚单位中的7个，因此该基因组突变会促成或导致复合体i发生缺陷。有证据表明pd患者的黑质存在复合体i的特定缺陷，并表现出中枢神经系统黑质在解剖组织学具有选择性以及对pd的疾病特异性。动物实验证实mptp的毒性作用机制是mpp+选择性抑制了黑质线粒体呼吸链中复合体i的活性，使atp合成障碍，最终导致细胞变性死亡。一些研究结果表明，pd患者mtd-na突变频率高于正常对照者，包括trna基因上4336bp位点、ndi基因3397bp位点、5460bp位点点突变以及12srrna中956bp-965bp之间的5核苷酸的插入突变。然而bandmann等研究了100例经病理证实的脑标本，发现pd患者mtdna突变频率与对照组的差别无统计学意义。由此可见，mtdna异常导致的线粒体功能障碍可能参与pd的发病机制。但其是由于遗传因素或环境促成的原发事件本身直接导致黑质细胞的死亡，抑或为体内各种生化事件所启动的一系列反应的最终结果，还需进一步证实。

4 cyp450基因

    编码各种cyp450酶的基因有100多种，是一个超基因家族，是体内主要的解毒系统之一。目前研究较多的是cyp2d6基因。cyp2d6基因位于人染色体22q13．1，在人群中cyp2d6存在多种突变体等位基因，这些突变的存在将导致该基因所编码的酶的羟化缺陷，因此，细胞色素p450对外源性毒物（如mptp）的代谢灭活受损，可能增加机体对各种毒物的敏感性。尽管cyp2d6基因多态性与pd易患性关系未获得一致结论，但细胞色素p450酶作为体内的解毒系统在环境及遗传因素介导的pd发病机制中起着一定的作用。

5 n-乙酰基转移酶2基因（nat2）

    nat2酶是体内重要的二相解毒酶之一，它主要催化乙酰辅酶a中的乙酰基转移到芳香胺氨基的氮原子上参与芳香胺的解毒。nat2的多态性由其编码区和非编码区的点突变所造成，这些点突变能够导致表达降低、酶活性下降和酶的不稳定性。两个以上的突变共存编码慢代谢型。bandmann等在英国人群中研究发现慢乙酰化nat2基因型与家族性pd相关。agundez等在西班牙人群中发现慢乙酰化nat2基因型只与早发病（＜50岁）的原发性pd有关。这些研究的结果为原发性pd是环境因素和遗传因素相互作用的结果提供了有力的证据。

6 mao基因

    mao作为代谢体内神经递质如多巴胺、去甲肾上腺素、5-羟色胺的一种酶，被认为是个体易感pd的一个因素。编码mao的酶基因位于人类x染色体上p11．23-11．4，这些酶活性的个体差异决定于遗传上的变异。nanko等在日本人群中发现maoa基因内含子2上maoa-gt的9个等位基因中119等位基因与pd相关。但bordeneuve等却研究证明在欧洲白种人群中maoa-gt、maob基因内含子2上的maob-gt均与pd无关。一些学者曾提出maob基因内含子13上maob-a／g的a等位基因的存在使pd的危险度提高了2倍。costa等在高加索人群中发现g等位基因同样与pd有关。mellick等在澳大利亚人群中发现pd病人maob-gt 188和186等位基因与正常对照组有显著差别，maob-a／g的等位基因出现频率却无差别。不同人群中的不同结果更进一步表明mao基因可能是pd的易感基因。

7 comt基因

    comt是一种灭活体内儿茶酚胺的酶（肾上腺素、去甲肾上腺素、多巴胺、左旋多巴），其活性由耐热性决定。编码comt的基因定位于22q11。在comt基因外显子4上的g／a319突变使其108位氨基酸残基出现val／met多态性。纯合型的a基因编码活力低的不耐热的comt酶。纯合型的g基因编码活力高的耐热的comt酶。杂合型的g／a编码comt酶活力介于其间，comt基因是否是pd的易患基因，还是存在其他的特异的遗传机制如comt基因区的连锁不平衡值得探讨。

8 dat基因

    dat是摄取突触间隙多巴胺的功能蛋白，也是可卡因和神经毒素mpp+进入神经元的通道。编码人类dat的基因位于染色体5p15．3，dat基因具有很高的多态性，在dat cdna的3’末端非编码区含有40kb的重复片段，该片断具有限制酶片段长度多态性，且具有种属差异。将其基因转染到非神经细胞中，表达的dat也具有转运毒物的功能。kitayama发现dat跨膜功能区中第7和11疏水基的突变可增加mpp+摄取的速率和亲和力，而对多巴胺的摄取的影响相当轻微，这表明dat的不同跨膜区功能不同。因此，dat基因的多态性可能会影响神经细胞对毒物的易感性。couteur等研究了dat基因3’端非编码区的多态性，发现稀有的11-拷贝等位基因在pd病人中出现的频率显著高于正常对照组，提示由于dat基因表现型的差异，导致多巴胺神经元细胞内毒素复合物的积聚，进而使其对pd易感。mercier等在法国人群中研究dat基因的可变数目串联重复顺序的多态性时未发现其与pd相关。

9 dr基因

    随着对pd病因和病理机理的深入研究，尸检和多巴胺代谢的药物动力学都证明多巴胺受体参与pd的发病机理。其中研究较多的是d2、d3、d4受体亚型。其基因分别定位于11q22-23、3q13．3、11q15．5。bordeneuve等在法国人群中研究发现drd2基因在内含子2上有（gt）n重复序列4个多态性。其中等位基因3（122bp）在家族性pd和散发性pd出现频率均高于正常对照组，提示drd2基因多态性与pd有关。ricketts等研究提出drd4内含子3上的48bp重复序列的高度多态性是pd的遗传易感因素。wan等在中国人群的研究却未得出相关的结论。

    综上所述可见，pd病因学中遗传因素与pd易患性的关系是一个日益受到关注的研究领域，虽然它不能对pd的发病机制作出明确的阐述，但随着研究的深入，必将对本病的预防、预测、药效和疾病预后关系产生良好的影响。近年来pd易感基因的研究一直没有得到一致的认同，这是因为：①各种pd的可能易感基因的多态性存在人种和地理上的差别，这可能是对某一因素争论的主要原因：②各种研究都在不同程度上受到样本含量大小的影响，使统计学上的显著性意义出现差别，从而得出矛盾的结论；③由于pd的诊断经尸检证明临床误诊率达15％～30％以及pd的亚临床患者的存在，使pd患者组和正常对照组中出现不符合条件的个体，从而影响统计学的结果。由于pd的发病并非单一因素决定的，单一基因的多态性在pd的发病中不起决定性作用，深入探讨不同基因多态性的联合检测，提高个体pd易患性的预测水平，仍须进一步研究。