《医药导报》Herald of Medicine Vo1．21 No．11 November 2002
周飞华，徐海峰，雷革胜
(第四军医大学唐都医院核医学科，西安710038)
[文章编号] 1004-0781(2002)11-0732-01
[中图分类号]R744．8 [文献标识码] c
肌萎缩侧索硬化(ALS)是一种神经系统变性疾病，是运动神经元病的常见类型。发病机制尚不清楚，目前研究热点是谷氨酸兴奋毒性假说。该假说认为：神经系统细胞外谷氨酸积聚，对运动神经元产生毒性作用，引起谷氨酸聚集的可能原因有胶质细胞和神经元细胞转运减少、突触前谷氨酸释放增多、受损胶质细胞及神经元的渗漏。这一假说为谷氨酸受体拮抗药的临床应用提供了理论基础。
谷氨酸受体拮抗药很多，但力如太(riluzole。2-amino-5-trifluoromethoxybenzothiezole)是第一个成功延长AlS患者生命的抗兴奋毒性药物，也是目前唯一通过美国FDA认定确实对ALS有效的药物。
1 药理作用
在体外细胞培养模型中，力如太能明显预防谷氨酸引起的急、慢性细胞损伤，提示其细胞保护作用。在家族性肌萎缩侧索硬化(FALS)动物模型中，力如太延长FALS-SOD转小鼠的生存期和(或)改善其活性。1994年Bensimon等_2 首次报道了力如太前瞻性、随机双盲、安慰剂对照试验，治疗MS 155例，结果1 a后患者生存数明显增多，并证明力如太对以球部症状发病者比四肢症状发病者效果明显。治疗组肌力下降和对照组相比明显减慢。随后Lacomblez等 报道了多中心参与的959例ALS治疗结果，认为100和200 mg·d 治疗组均能降低气管切开
或死亡的危险，且差异无显著性。肢体起病和球部起病的患者同样有效。力如太确切的神经保护机制尚未完全明了。Doble 认为，主要有4种作用机制：① 直接但非竞争性地阻断谷氨酸的受体；② 抑制突触前谷氨酸的释放；③ 封闭电压依赖性钠通道；④ 兴奋0蛋白耦联的信号传导系统。综合以往临床经验，认为力如太可延缓ALS患者气管切开前时间，延缓肌无
力恶化程度，但不能逆转该病病程。
2 药代动力学
力如太的口服吸收率约9o％ ，且易通过血脑屏障。口服后1．0 1．5 h达到血药峰浓度。峰浓度和剂量(25—100 mg，q 12 h)呈线性相关。高脂肪餐可降低峰浓度和曲线下面积。该药9o％与血浆蛋白结合，主要为清蛋白和脂蛋白。重复剂量1周内可达稳态血药浓度。主要代谢途径是线粒体P 同工酶CYP1A2的催化作用和葡萄糖醛酸化，仅2％的力如太以原形排
出。
3 安全性与不良反应
在鼠和兔的试验中，力如太有胚胎毒性，降低受孕机会和增加胎仔死亡率，故不推荐孕妇使用。在哺乳鼠的乳汁中有该药分泌，故ALS患者使用力如太时不应哺乳。力如太能引起转氨酶增高，尤其是札T，可达正常上限的2—5倍，所以使用前应查肝功能，用药后要监测肝功能。若ALT超出常值10倍或出现黄疸，应立即停药。停药2个月后，ALT可恢复正常值。力如太最常见的不良反应有：无力17．5％ ，恶心4．2％ ，头痛6．8％ ，腹痛5．1％ ，疼痛4．8％ ，呕吐3．8％ ，眩晕3．3％ ，心率加快3．0％，嗜睡2．0％ ，口周感觉异常1．3％ 。罕见的不良反应有发热和粒细胞缺乏症，常在2个月后出现。建议患者发热时应查
血常规。
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