有关干扰素治疗多发性硬化的13个最常见问题
世界医学杂志2000，Vol-4，No·7 神经病学专题
(金丽日译 李舜伟校)
Most Commonly Asked Questions About Interferon Therapy by Multiple Sclerosis Patients
1．“我不能忍受打针，为什么不能口服千扰素?”
干扰素-β(INF-β)是一种蛋白质，蛋白质如经口服就会被降解，以致失去功效。胰岛紊是蛋白质，它已经应用了60多年，并且目前仍是经注射给药，每天都有数以百万计的人们这样做。由于期望IFN—β在消化道中的加工方式可能不同于胰岛素及其他蛋白质，并且即使经消化后也有可能仍保留一些功效，正尝试口服IFNB，这项试验现在正在进行，目前尚无结果，但我对最终结果不抱乐观的态度。
2．“副作用有哪些? 或者，用另一种方式说，我听说有一些较大的副作用，它们使我感到恐惧”
干扰素β的副作用主要有两种：全身性副作用及局部性副作用：
A)全身性副作用——所有的干扰素都可在刚开始用药时引起全身性副反应。绝大多数，但非所有的患者都会出现全身性副反应。这些副反应与剂量相关，剂量越大，副反应就越明显。副反应的程度与患者的身材大小呈反比关系：身材越小，副作用越大。主要的副反应是流感样表现，包括发热，有时寒战，肌痛，有些患者可出现头痛。典型的副反应在给药后3--4小时时出现，并可持续3～8个小时，偶尔会持续更长时间。
副反应在开始治疗时最明显，而在治疗的第一或第二个月就逐渐减轻。个别病人甚至在治疗数月或数年后副反应仍会存在，并以单发的形式发作仅仅是因为副反应的出现而导致停药的情况是极少见的。必须要告知患者有发生副反应的可能性，因为知道有副反应就不会像不知道那样令人可怕。
有时为慎重起见，初始剂量可从全量的1／4--1／2开始，在随后的数周内再逐渐加至全量在注射时，以及有时于注射数小时后再次应用对乙酰氨基酚或布洛芬，可以减轻全身性副反应。布洛芬所引起的皮肤反应可能要长一原因尚不清楚。如果怕副反应较重，在治疗初始阶段应用小剂量的强的松(至10mg，t．i．d．)，或者在注射时同时应用(10mg)，则通常会减轻副反应。一些病人选择在睡觉前注射干扰素，这样他们就可将全身性副反应“睡过去”。
当开始应用IFN-β治疗时，IFN—β可在早期短暂地诱导干扰素-γ(IFN-γ)的产生。IFN-γ又可依次诱导单核细胞和巨噬细胞产生肿瘤坏死因子(TNF IL-l，以及IL-6。这些细胞因子通过协同作用而致流感掸症状，在病毒感染时也产生相同的细胞因子，因此，这些副反应被很恰当地称为流感样反应。
B)局部性副反应——在大多数患者，皮下应用IFN-β可在注射部位产生局灶性红晕反应。该反应在每个注射部位可持续数周之丸。红晕反应在按压时变白-提示有局部血管扩张。在2%-3%的病例中．一个注射部位的反应可能会变为坏死。在多个注射部位出现坏死的情况是极少见的。似乎令人感到捉摸不定的是，坏死反应可能在用药后数月或数年出现。一个部位的坏死反应很少成为停药的理由。如果出现多发性的坏死反直，则最好停药。
INF-β是厌水性的，大量的IFN-β可在注射部位保持相当长的一段时间。干扰素-α(INF-α)所结合的受体是与所有的INF 受体相同的，并且具有许多相似功能，包括对多发性硬化(Ms)病的有利效应。INF-α是水溶性的，能从皮下注射部位快速扩散。皮下注射ING-α后，不发生局部红晕反应。为减少局部反应的发生，已经试用过许多不同的方法，但还没有一种方法是特别有效的。就这方面的问题，目前正在试用局部糖皮质激素软膏。
局部注射位点的组织学检查显示皮下组织中有CD8淋巴细胞流入。在小静脉中可见到CD8细胞，并且很快出现在小静脉的周围。它们在18小时内出现，5-7天时达到高峰，并且可持续达2周之久。它们不会大范围地渗透到真皮层。在内皮细胞特别是在表皮基底细胞，包括位于毛囊、汗腺及皮脂腺基底部的那些细胞中，还可诱导产生一氧化氮合酶(NOs)，一氧化氮是强血管扩张剂，它的产生可能是局部血管扩张的原因。NOS是经IFN叫和TNF诱导产生的．后者则是由应答INF-β而侵入的淋巴细胞分泌产生的，也可由内毒素诱导产生。坏死反应是血管堵塞的一个后果，我怀疑血管堵塞代表上述过程的加重。可能是由于细菌感染时所释放的内毒素激发而产生的。糖皮质激素可抑制NOS的产生．这就是上面提到的应用糖皮质激素软膏的基本原理。从上述可得出一个要电，即由于许多NOS产生于表皮基底部，所以注射部位越深，NOS的产生部位附近IFN-β的浓度就越低，这样产生皮肤反应的范围就越小。正是因为上述的显而易见的原因，肌肉内注射IFN-β则不会出现局部的皮肤反应。
3．我听说有的患者在开始应用IFN时出现了严重的MS发作，有时会使MS的病情加重吗?
目前仅有有关INF-β1b的资料。关于此药，直到用药后第二个月才能观察到发作频率的减少，到第三个月时才能见到明显的减少。另一方面，在第一个月内不会出现发作频率增加，从理论上考虑是由于INF-β在治疗初期诱导产生了INF-γ，而小剂量短期试用INF-γ后会出现意外高的复发率。该药减少MS发作频率方面的效应的出现时间就被延迟了，你们(患者)应当认识到这一点。根据钆-增强MRI扫描发现，在第一个月时可见到减低现象，但直到第二个月或第二个月以后．才能看到最大降低。目前，尚无资料表明有些MS亚群患者在应用IFN时比不应用时会出现病情加重的情况。
4．“目前我已经接受IFN治疗一年了，它对我没有帮助，我上个月出现了一次发作(或我现在比开始时情况还糟)。是我体内已经产生干扰素抗体了吗?”
你可能产生了抗体，但没必要恐慌。干扰素对于那些已产生抗体的大多数患者来说并不意昧失去疗效。一部分患者在应用了任何一种干扰素(IFNa，IFNβ，或lFNγ)之后，将产生相应的抗体。产生抗体患者的比倒因干扰素制剂的不同而异，但对于所有干扰索而言，至少有10%的患者将产生抗体。2／3产生抗体的患者其抗体滴度是低的( 1：100)，低滴度抗体不会导致干扰素功效的丧失 在那些产生高滴度抗体(>1：500)的少数患者中．大约有半数患者将丧失干扰素的部分功效(极少是完全丧失)I但另一方面，那些干扰素功效丧失(根据与钆一增强MRI扫描中的基线水平对照而得出病灶有些复发而确定)的患者中，有一半患者并没有产生干扰素抗体。阳性抗体绝大多数是在第一年内产生的，这些患者中的大多数其抗体将在约一年内消失。我在实际工作中并不开医嘱来查抗体滴度，因为抗体的存在可能使得那些治疗效果较好的患者产生不必要的顾虑。如果治疗效果不好的话，我宁愿去考虑其他的一些选择而不管抗体的滴度。对于已经接受干扰素治疗2年或2年以上的患者而言，重新形成抗体是不太可能的。如果一个患者在接受治疗2年以上但仍觉得效果不理想时，其原因不可能是产生了抗干扰素的抗体。以上所述并不意昧着有关抗体的问题已阐明。有些患者确实因抗体原因而失去疗效、但这仅代表极少数患者Bemseron。Avonex。，以及Rebif(未在美国上市的一种Ⅱ 制剂)的中和抗体之间可发生完全的交叉反应，这就使我们应考虑到上述干扰素抗体可能是导致疗效丧失的原因，提示如果换用另一种干扰素制剂也是不可能提高疗效的。
5．我的家庭医生中断了我的干扰素，因为他告诉我干扰素可引起a>肝炎；b>贫血；c>白细胞计数下降；d>血小板计数下降。是我不能耐受干扰素吗?
所有的干扰素制剂在一部分患者中可引起肝酶的升高，肝酶上升至少达到正常上限的5倍时，对于谷丙转氨酶则至少达到l0倍以上时，才应引起注意。如果发生这种情况，减少用药量则通常会使情况改善。尽管会出现肝酶的升高，但明显的肝炎几乎不是干扰素治疗的并发症。所有的干扰素都有轻度的抗有丝分裂的作用，这可致血红蛋白水平的降低。一些妇女出现干扰素诱发的月经不调。在这些妇女中，月经不调可通过缺铁导致血红蛋白降低，这种情况经补铁后容易纠正。抗有丝分裂作用还可引起白细胞计数的下降。为慎重起见，在治疗的头3~6个月中，应监测肝酶，白细胞计数，血小板计数 及血红蛋白。如果在这一期间肝酶值没有升高到正常值的5倍，白细胞数大于3 000，或血小板数小于125 04)0，则以后每隔6个月复查一次就足够了。
6．“我想我患的是进行性MS。干扰素治疗对我能有帮助吗?”
很可能有效。IFN制剂的最初试验是在那些表现为加重．缓解以及病残相对有限的患者中进行的。有关进行性MS以及病残较重患者的疗效问题尚未解决。最近发表了在欧洲进行的应用Bemseron治疗继发性进展性MS的试验结果，资料是令人信服的。根据每年一次的T2·加权MRI扫描，可观察到疾病累积负荷有明显的下降(达8O％)，而根据每月一次的钆·增强MRI扫描，还可观察到疾病活动下降了80％。这些发现实际上是对Bemsron治疗加重·复发性MS结果的补充。在控制病残进展方面疗效较小(约降低30％但是仍有较大的统计学意义每周一次肌肉注射12MU Avonex，日9应用目前允许剂量的两倍，来治疗继发进展性MS的试验正在开展。但现在手头尚无结果 通过修正的病残状态衡量(EDSS)评分系统来评定，在较早期的试验中．发现Avonex对于那些加重·复发性MS及轻度病残的患者在病残程度评分上确实有明显的效果。欧洲开展的Betaseron治疗继发．进展性MS的试验结果已经送到食品和药物管理局(FDA)o有可能很快被挂展性MS。
7． 目前我已经应用IFN 3年了，并且病情一直较稳定。如果停药，将会出现什么后果?”
目前资料尚不完整。但是如果在应用IFN一年左右以后停用，原来在MRl扫描上所显示的于开始治疗时出现的明显下降的病灶活动度将会在2-6个月内反跳到治疗前的水平。没
有比原来更糟的情况出现。对于更长期用药的情况，我们还没有确切的数字，但是我怀疑情况是一样的。IFN不能浩愈MS，它仅能帮助控制其发展。干扰素的疗效似乎可以持续若干年。对于Betaseron来说，目前确切的资料(与对照组相比)提示为5年。尽管眼下尚无有关远期疗效的资料，但没有理由期待干扰素可“消灭"MS。
8． 我现在的肌肉要比开始治疗时还要僵硬。是干扰素对我不起作用吗?
有些患者在应用几个月的IFN后，会出现痉挛状态的加重。仅出现这种情况并不意昧着干扰素已经无效。在欧洲进行的Betaseron治疗继．进展性MS的试验中，观察到了用IFN-1b治疗的患者，其痉挛的加重与安慰剂组相比具有统计学上的意义，但在病残度评分方面则有着明显的好处。我的经验，接受IFN-β治疗后出现痉挛程度加重的患者，在开始治疗以前就已经有了某种程度的痉挛状态，就是说，所出现的痉挛程度加重实际是原来就存在的情况的加重而已。为什么痉挛程度在其他症状没有加重的情况下却恶化的问题仍是个迷。同时，也产生了一些有趣的问题。因为所有的IFN-β制剂是高度水溶性的，能在循环中发现的干扰素的量很快地变得少了，任何有效的剂量进入中枢神经系统(CNS)的情况似乎是不可能的。因此，引起疰孪状态的效应可能是由一些物质介导而产生的，这些物质在外周组织中经IFN-β诱导产生后进入CNS；或者这些物质被IFN所抑制，这种抑制作用不再存在或作用较弱时，就引起了痉挛状态。
应明确的是．MS是脱髓鞘性疾病，但同时也是一种炎性疾病，并且从某种意义上讲，可看成是一种复发性或持续性瞄炎，尽管程度不重。在MS中侵入CNS的炎性细胞(巨噬细胞及淋巴细胞)和固有的小胶质细胞被激活。活化的炎性细胞可释放细胞因子，化学因子，蛋白酶．活性氧，氮族产物等，这些产物可扩散。在MS的活动期，可在脑脊液中发现这些物质。这些产物可能对距离其产生部位较远的神经元的兴奋性起作用吗?正电子发射断层扫描显示，MS患者的皮层表现为弥漫性低代谢．即使在病情较轻的患者中也如此。IL，1b是活化巨噬细胞的产物。IL，lb可抑制海马神经元的长期增强效应，而该效应对于记忆是至关重要的。在MS中，短期记忆经常受损，甚至在疾病早期当病情不重时也是这样。是程度较轻的脑炎在“消耗” 海原神经元吗?如果确实如此的话，那么我们可以期待，正如在钆·增强病灶中所观察到的炎症明显减低那样，IFN-β所致炎症减轻效应将有助于提高记忆力，目前确有支持这种情况的证据。对于疲劳症状也可进行类似的考虑，疲劳症状与MS的关系不定，它与疾病活动的相关性要比与疾病负荷的相关睦大。如果通过减轻炎性反应以及炎性产物所致的毒性作用来提高海马神经元的兴奋性，其效果可能是肯定的。但是如果提高原来就是高兴哿l睦的运动神经元的兴奋性，情况会是怎样的呢?神经科医生普遍认为．痉挛程度的加重就等于MS中潜在病变过程的加重。这种想法有时至少是部分不正确的。因为如果情况真是那样的话，那么用来判断MS病残度的评定表将不能完整地反映实际情况。依我的观点，已经存在的痉挛状态在干扰素治疗时会加重的这一事实，足以成为应早期应甩干扰素治疗的理由。这样说也是台理的，即当一个患者在应用IFN治疗后出现痉挛加重时，上述的争论就有可能变得无意义了。INF可降低镁的水平 对于那些用IFN时主诉有痉挛程度加重的患者，我会让患者在睡前服用40Omg的氧化镁，有时会有轻度效果。
9．“我听说干扰素可能导致抑郁症，是这样吗?”
到目前为止，共有5项不同的应用IFN-β治疗MS的试验研究发表。尚无证据表明IFN—B治疗能够以某种或其他方式改变抑郁状态。抑郁症状在MS中是较常见的。尽管干扰素能够减少发作、减缓病残的进展、以及可产生在MRj扫描中能测量到的有利效果，但是干扰素治疗并不会对抑郁症状产生影响。50％的MS患者在病程中会出现一次或多次明显的抑郁发作。抑郁可出现在MS发生之前，也可在任何时候出现。抑郁症状与疾病负荷、病残度、发作、或诸如与困于轮椅类似的一些明显的病情转折之间并无关系。在仔细垒程监测抑郁症状的IFNB-lb治疗继发．进展 MS的试验中，接受IFN治疗与接受安慰剂患者的抑郁症及自杀的发生频率是一样的：MS患者倾向于说“如果你患有这种病，你也会变得抑郁的”，这是不正确的。当抑郁出现时，应针对其本身进行治疗，而不取决于对MS本身所采取或考虑的治疗。依我的观点．如果患者在接受IFN—B治疗时出现抑郁，这不是停止治疗的充分理由，而是应采取抗抑郁治疗的令凡信服的理由=在应用IFN．1b治疗复发．缓解MS的初步试验中．有一个患者被验尸官认定为自杀，而事实E，这个患者在死亡以前的数月就已经停止IFN治疗了。
10．“哪一种干扰素制剂对我最合适?”
目前，在美国有两种干扰素制剂。它们是Avonex和Betaseron。Avonex有使用方便的优点．因为每周才给药一次，而Betaeron(倍泰龙)要隔天给药一次。Avonex是肌肉内注射，不会像Becasef∞那样经皮下注射会出现与其相关的皮肤反应．这是其另一个优点。两种制剂所致的全身性副作用的程度是相似的．但由于Avonex给药次数较少，发生次数可能也会稍少些。Betasn的最大优 在于其应用次数多，因此剂量较大。目前Betaseron倍泰龙显示较Avonex更为有效。正如通过钆一增强MRI所测得的那样，Avonex和Bemseron均能对疾病活动产生有利的影响但Betasemn的影响更大一些 通过每年一次的T2．加权MRl扫描所洲量到的有关疾病负荷方面的情况也是如此。有关发作频率减少的资料再次提示Betasemn更为有利。在加重．复发性MS中，Avonex确实显示出了对病残累积方面的明显效应。在应用Betase~n浩疗复发．缓解l睦MS的试验中．尽管在病残累积方面有利，但并没有达到统计学上的意义。在继发·进展性MS中，Be~seron在减少病残方面的效应显示出了统计学上的意义。目前尚无有关A~onex浩疗进展性MS的资料。对于E述的比较应慎重地加以理解。因为上述的不同试验研究在许多方面条件是不一致的、如所研究的患者、疾病的活动情况、所采用的病残评定表方面的细节、采用的统计学方法以及大量的其他方面的细节等。
11．“8年前，当我22岁时、我有一次MS发作，现在出现了第二次发作。我也听说因为我发病年龄早，且发作不频繁，所以我的病情将会很轻。你认为我有没有必要接受干扰素治疗?
关于这方面的问题、没有一个简单的答案。对于那些主观并不愿意用药而神经科医生并没有告之详情的患者来说，他们更容易对没有得到阳性治疗效果而感到沮丧，并且发现他们较那些被说服用干扰素治疗对其最为有利的患者更不能耐受副反应。“女性对违背其意愿的做法是固执己见，对于男性也是如此。所以神经科医生与患者之间应速成共识，即有理由应用干扰素治疗。有关患病最初几年发作不频繁的患者要比早期发作频繁的患者有着更好的预后的说法是正确的。关于发病年龄较早的患者要比那些发病年龄较晚的患者更不可能在发病l0--15年以后出现病残的说法同样也是事实，但重要的是应当认识到，这样的说法是基于统计学上的偏见作出的。例如有两个患者，一个在22岁时发病，另一个患者在42岁发病，15年以后，年轻的患者为37岁，平均起来看，该患者要比此时已经57岁的第二个患者的病残程度要轻。但是当那个年轻的患者到了57岁，他的或她的平均病残程度会与另一个患者的相同。约占80％的大多数MS患者最终将出现明显的病残。一旦确诊，MS很少是终生良性的在没有对MS治疗的情况下，包括我在内的许多神经科医生在有关未来的问题上倾向于奉承患者，特别是对于那些年轻的充满恐惧的以及相对健康的患者。这就使得至少在一部分患者中产生这样的感觉，即MS可能是一种不像实际情况那么糟糕的疾病。这其中也包含了一种否认的成分 应当记住的是，目前在美国，15％的MS患者是处在监护之下的，随着时间的推移，这15％患者将梭另一部分患者所取代。
12． 我女儿患有MS,但她只有12岁。干扰素治疗适台儿童吗?
适合
13．“我正试图怀孕，我可以接受干扰素治疗吗?”
可能不行，干扰素治疗与自发流产的风险升高有关，但是也有在整个妊娠期应用干扰素且结果正常的病例。妊娠能在相当程度上对抗MS发作，所以在妊娠期可能并不需要干扰素治疗。但发作频率在产后要比其他时期都要高。产后立即应用干扰素治疗的做法应当慎重地加以采纳。
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