《生物技术通讯》Vo1．17， No．3 May， 2006
匡玉吉 ，焦淑成，李炜
1．中国医学科学院／中国协和医科大学医药生物技术研究所，北京100050；
2．北大医院医疗集团北京仁和医院，北京102600；3．卫生部北京生物制品研究所，北京100024
综 述
[摘要] 多发性硬化症(MS)是一种慢性中枢神经系统疾病，目前在临床上难以治愈。B一干扰素(IFN-β)是一种多功能细胞因子，具有抗病毒、抑制生长、诱导凋亡和免疫调节等作用。近年来IFN-β在缓解MS急性发作和延缓病程方面表现出很好的效果，但IFN-β对MS的作用机制却仍不明了。本文简要综述近年来有关IFN-β治疗MS的作用机理。
[中图分类号] R744．51；R978．7 [文献标识码] A
Interferon β and the Treatment of Multiple Sclerosis
1． Institute of Medical Biotechnology， Chinese Academy of Medical Sciences＆ Peking Union Medical College． Beijing 100050；2．Beijing Renhe Hospital，Bering 102600；3．Beijing Institute of Biological Products，Beijing 100024，China
[Abstract] Multiple sclemsis(MS)is a chronic disease of central nervous system and SO far there is no cure for MS．Interferon beta(IFN—p)is a muhifunctional cytokine，which have the activity of antivirus，growth inhibition，apoptosis induction and immunoregul~ion．In recent years，IFN-β has exhibited clinical efficacy in decreasing acute attacks and slowing disease progression in MS patients．However,the mechanism of action of IFN-13 on MS remain unknown．This review discussed the present understanding of the possible mechanism of IFN-13 in MS．
[Key words] interferon beta；multiple sclerosis；immunotherapy；apoptosis
多发性硬化症(multiple sclerosis，MS)是一种慢性中枢神经系统疾病[l1]，它的主要病理学特征是在中枢神经系统内出现大量免疫细胞的浸润，这些免疫细胞会诱发免疫反应和炎症反应，引起少突胶质细胞死亡和髓鞘脱落，并最终导致中枢神经组织中出现播散的脱髓鞘斑块。髓鞘脱落会使神经信号在神经内的传导发生障碍，从而引起多种神经系统障碍的症状(如感觉异常、肢体无力、视觉障碍等)和体征，并伴有反复的缓解和复发。目前MS在临床上仍是难以治愈的，但是免疫调节疗法在缓解症状和预防发作方面却相当有效。在免疫调节治疗中常用的免疫调节药物包括β-干扰素(IFN—β)、glatiramer乙酸盐和mitoxantrone等，而其中IFN-β尤其引人关注。20世纪90年代以来，国外进行了多次IFN-β的临床试验，结果表明IFN-β不仅可以降低复发缓解型MS患者的急性发作次数，而且还能有效延迟复发缓解型和继发缓解型MS患者的病程进展g,31。目前，在北美和欧洲已有3种IFN-β被批准用于MS的治疗，并且在这些地区已成为临床治疗MS的主要药物。虽然IFN-β对复发缓解期患者的疗效肯定，但是人们对IFN-β治疗MS的作用机制却并不明了。而深入研究这些作用机制，对于治疗对象的选择、治疗方案的制定以及疗效的预测等都具有重要意义。本文对近年来有关IFN-β用于治疗MS的作用机理的研究进行了简要回顾，并对未来的研究方向作了展望。
1．1 MS的病因
目前，人们对MS的病因仍不明了。有观点认为，MS可能是由病毒感染引起的，病毒的感染和复制可以诱发人体的自身免疫反应，从而导致疾病的发生。另有研究表明，某些基因与MS的易感性有关，并且一些MS患者常有家族史。此外，环境因素也可能对MS的发生产生影响，一些研究显示某些地区的MS发病率较其他地区的要高[11]。
1．2 MS的分型
MS在临床中主要分为4种类型[41。① 复发缓解型：最常见，约占被诊断患者的80％， 主要表现为急性发病后病情即趋于稳定；② 继发进展型：约有5O％左右的复发缓解型患者会在1O年内发展成为继发进展型，这类患者的主要表现是渐进性神经功能恶化，伴或不伴有急性发作；⑧ 原发进展型：主要表现为在发病后即出现渐进性恶化现象；④复发进展型：主要表现是发病后出现渐进性恶化，同时伴间歇性复发。
1．3 MS的病理学特征
MS累及的部位为脑和脊髓，发病时病变部位首先出现大量T细胞、巨噬细胞和小胶质细胞的浸润，并有少量少突胶质细胞死亡和髓鞘再生。随着损害的进一步加重，病变部位的大量少突胶质细胞崩解破坏，最终导致播散的脱髓鞘斑块的出现。
2 IFN-β的生物学作用
干扰素是一类具有多种生物学功能的细胞因子，最早发现于被病毒感染的细胞，因其具有干扰病毒复制的作用而得名。干扰素主要包括2个家族，即I型干扰素家族和Ⅱ型干扰素家族。IFN-β属于I型干扰素家族，它是在病毒或双链RNA诱导下由成纤维细胞分泌的。当它与受体(IFNR1／IFNR2)结合后，会激活多种信号转导通路。通过这些通路，IFN-β可以调节多种基因的转录和翻译，从而产生多种生物学功能。
2．1 抗病毒作用
IFN-β可诱导多种抗病毒物质的表达，其中包括双链RNA依赖的蛋白激酶(PKR)、2 ，5"-寡腺苷酸合成酶(OAS)和Mx蛋白(Mx protein)。PKR是一种丝氨酸／苏氨酸激酶，它可以将真
核翻译起始因子2(elF2)磷酸化，从而干扰病毒蛋白质的翻译。OAS则可以诱导RNA酶L (RNase L)形成二聚体，二聚化的RNase L可以切割mRNA和rRNA，因此可以干扰病毒的转录和翻译。而Mx蛋白则是一类序列高度保守的GTP酶(GTPase)，它可以通过阻断转铁蛋白(transferrin)的循环利用或通过干扰核衣壳蛋白的定向转运来抑制病毒复制。
2．2 抑制生长、诱导凋亡的作用
许多研究显示，IFN-β对造血细胞、肿瘤细胞的生长起到明显的抑制作用。这一方面是由于IFN-β可以干扰细胞周期，将细胞阻断在G。期并使细胞处于一种生长停滞状态；而另一方面则源于IFN-β可以诱导多种细胞凋亡相关蛋白(如Fas、胱冬酶家族、Bcl一2家族、细胞色素C)的表达，引发多条细胞凋亡程序，导致细胞死亡。
2-3 免疫调节的作用
IFN-[3的抗病毒作用早已为人们所熟知， 而如今IFN-β的免疫调节作用也越来越引起人们的重视。较早的研究已经显示，IFN在激活NK细胞的细胞毒作用和诱导MHC分子的表达等方
面都具有重要意义。而最新的研究则为我们揭示了IFN-β在其他方面的作用，这其中包括调节树突细胞的分化和成熟、调节IFN—β的分泌、抑制白细胞介素12(IL-12)的表达等。
3 IFN-β与MS的治疗
由于IFN-[3是一种多功能的细胞因子，因此IFN-β对MS的治疗作用也将是多方面的。
3．1 IFN-β的抗病毒作用与MS的治疗
尽管目前没有直接证据证明某一种病毒感染可以引起MS，但一直以来人们仍然怀疑一些病毒(如EB病毒、麻疹病毒、疱疹病毒)与MS有关。一些研究显示，病毒的确在MS的发病过程中
起重要作用，并且在很多MS死者的尸检中有病毒被检测到。同时人们还发现，一些病毒(如疱疹病毒一6)具有与髓鞘蛋白相似的氨基酸序列，因此推测病毒可能通过“分子模拟”的方式引发人体的免疫系统攻击自身的神经组织，从而导致MS的发生[17]。如果病毒真的在MS的发病和病情进展中起重要作用的话，那么对患者进行抗病毒治疗将会对MS的发病和病程产生影响。
后来的研究显示，IFN-β在体外不仅可以抑制疱疹病毒在易感T细胞内的复制，而且可以降低患者血清内的病毒DNA滴度[17]，说明IFN-β可能通过其抗病毒作用对MS产生治疗作用。这也为在临床中应用IFN-β治疗MS提供了一个有力依据。
3．2 IFN-β的免疫调节作用与MS的治疗
由于在MS患者的病变部位出现大量的免疫细胞(如T细胞)，这使人们更多地倾向于这样一个观点，即MS可能是一种免疫性疾病，并且T细胞在疾病发展过程中起重要作用。人体内的T细胞主要分为111细胞和Tc细胞2个亚型，Th细胞是免疫调节细胞，而Tc细胞是免疫效应细胞。未被抗原激活的111细胞被称为ThO细胞， 当ThO细胞被抗原呈递细胞提供的抗原激活后可以分化为1111或1112细胞。IL-12可以诱导1110细胞向1111细胞转化，转化后的Thl细胞可以分泌多种促炎性细胞因子(如IFN-~、IL-2、TNF— 等)，这些细胞因子可以诱导多种细胞的分化与增值，增强免疫细胞的杀伤能力，促进炎症反应的发展。相反，IL-4却诱导1110细胞向Th2细胞转化，这些Th2细胞可以分泌抗炎性细胞因子(如IL 、IL一5、IL一10等)，抑制炎症反应的扩散。在健康的人体当中， 1和Th2细胞处于一种动态平衡中；而在MS患者体内这种平衡被打破了，有更多的Th0细胞转化为1111细胞，并伴有促炎性细胞因子的过度分泌，导致了病变部位严重的炎症反应 。IFN-β对MS的治疗作用可能是基于它较强的免疫调节功能。IFN-β对免疫细胞和细胞因子的调节作用主要体现在如下2
个方面。
首先，IFN-β可以通过抑制 细胞的活化来减少病变部位的T细胞浸润。一方面，111细胞的活化需要细胞表面的TCR—CD3识别“抗原一MHC复合体”；而IFN-β可以抑制抗原呈递细胞的MHC 11类分子表达，这会干扰抗原呈递过程，从而间接抑制1110细胞的激活[91。另一方面，111细胞的活化需要“双信号”，即111细胞除了识别“抗原一MHC复合体”外，还需要与抗原呈递细胞上的协同刺激分子(CO—stimulatory factor，如CD80)相互作用才能够被激活。研究表明，IFN-[3可以明显降低MS患者体内抗原呈递细胞表面CD80的数量，这可能会干扰CD80与111细胞上CD28的结合，从而抑制Th细胞的活化㈣。
此外，IFN-β可以通过调节细胞因子的表达、诱导1110向1112细胞转化来减轻病变部位的免疫反应和炎症反应。研究显示，IFN-β可以抑制MS患者外周血中淋巴细胞和单核细胞分泌IL一12，因此可以限制1110细胞向Thl细胞的转化，并减少IFN—ly、TNF— 等促炎性细胞因子的分泌。与此同时，IFN—p还可以促进IL一10的分泌，诱导1110细胞向1112细胞转化，促进抗炎分子的生成。
3．3 IFN-β的诱导凋亡作用与MS的治疗
近几年来，越来越多的研究显示MS可能与细胞凋亡有关。在正常人体内，FasL与跨膜受体Fas结合后会激活Fas凋亡途径。通过这一途径，针对自身抗原T细胞和针对与自身抗原有交叉的抗原的T细胞会被清除掉， 以防止针对自身抗原的T细胞过度增殖对正常组织造成损伤。而在MS患者体内，细胞的凋亡却被抑制了。这一方面可能是由于患者体内出现可溶性Fas，干扰FasL与细胞膜上的Fas结合 ；而另一方面可能源于患者体内抗凋亡分子(如FLIP、Bcl—XL等)的高表达【l】。因此，具有诱导凋亡功能的IFN-β可能会对MS产生治疗作用。几项在对IFN-β有应答的MS患者中进行的研究证实，IFN-β在取得疗效的同时，可以有效地提高免疫细胞对细胞凋亡的敏感性。然而，对于IFN-β诱导了哪种基因参与了细胞
凋亡却仍存在争论。有的研究发现，MS患者经IFN-β治疗后，其T淋巴细胞内抗凋亡蛋白FLIP的表达量下降，因此认为FLIP可能参与了IFN-β诱导的细胞凋亡I 。而另外一些研究却显示，Fas或Bcl一2家族在IFN-β作用下表达升高，可能在IFN—p诱导凋亡的过程中起重要作用f城。虽然仍存在争论，但这却为研究IFN-β对MS的作用机理提供了一个新方向。
4 小结与展望
虽然对于MS的病因和发病机制， 以及IFN-β的作用机制的研究仍在探索当中，但这并不妨碍IFN-β成为治疗复发缓解期MS的一线药物。而已有的研究成果更倾向于认为，IFN-β对MS的治疗作用可能是基于其免疫调节功能。因此，未来对IFN—B的研究方向将会集中在IFN—p对免疫细胞和相关细胞因子的调节作用， 以及在IFN-β作用下各种免疫细胞和细胞因子间的相互作用等方面。同时，诸如IFN-β的疗效预测、IFN—p与其他药物的联合用药，以及IFN-β在临床中的副作用等问题也将会成为研究的热点。
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